Hemorroidectomía con Ligasure®: ¿Mejoran el tiempo Quirúrgico y la Evolución Postoperatoria? Comparación de los Resultados con la Cirugía Clásica

REV ARGENT COLOPROCT | 2015 | VOL. 26, Nº 4 : 203-210

ARTÍCULO ORIGINAL

RESUMEN

INTRODUCCIÓN

La hemorroidectomía es una de las cirugías más frecuentes de la patología orificial anal. Si bien es considerado un procedimiento menor, que puede hacerse incluso en forma ambulatoria, puede asociarse a complicaciones postoperatorias agudas como el dolor, sangrado, prurito, secreción; y en forma alejada con la estenosis anal, que conlleva una recuperación más lenta y a veces un retraso en la reinserción laboral. Diferentes técnicas han sido descriptas, siendo las técnicas de Milligan-Morgan y Ferguson las más usadas.^1-5 Recientemente comenzaron a implementarse nuevos recursos tecnológicos como el bisturí armónico, el bipolar y el Ligasure® que proponen una cirugía más sencilla, rápida y con menor sangrado^.6-10 

Iniciamos a mediados de 2010 nuestra experiencia en la hemorroidectomía empleando el Ligasure^®. Movidos por los buenos resultados obtenidos, decidimos iniciar una base de datos prospectiva para comparar los resultados de esta nueva técnica, con los previamente obtenidos por nuestro grupo con la cirugía convencional.

 

OBJETIVO

---

 

Evaluar los resultados a corto y mediano plazo de la hemorroidectomía empleando el Ligasure® y compararlos con los que obtuvimos con una población de similares características, operados con la técnica clásica de Milligan-Morgan (grupo control).

 

MATERIAL Y MÉTODO

---

Entre enero del 2011 y diciembre 2014, fueron operados 230 pacientes con hemorroides grado III o IV sintomáticas utilizando el dispositivo de Ligasure®. A aquellos pacientes mayores de 40 años o cuya sintomatología arrojara dudas sobre la etiología del sangrado, se les realizó un estudio completo del colon previo a la operación. La evaluación prequirúrgica clínica fue sistemática en todos los casos e incluyó un electrocardiograma con riesgo quirúrgico, laboratorio y radiografía de tórax frente.

La cirugía se realizó en posición de litotomía y con anestesia general. Se utilizó profilaxis antibiótica con ampicilina-sulbactam o ciprofloxacina y metronidazol, según protocolo en curso en nuestro grupo. La técnica quirúrgica consistió en una hemorroidectomía utilizando la tijera de Ligasure® (fig. 1) con el descartable LS 3091® ó 3092® (fig. 2), avanzando desde el componente externo hacia el interno de la hemorroide, activando el dispositivo y cortando una vez logrado el sellado (figs. 3 a 5). Este procedimiento se repitió en todos los paquetes hemorroidales. Las heridas se dejaron abiertas (fig. 6) y al terminar la cirugía se colocó un Spongostan y/o Surgicel recubierto con Xylocaina en gel en el canal anal. El procedimiento culminó con la infiltración regional con bupivacaina al 0.5%. Como analgesia postoperatoria se indicó ketorolac 30 mg intravenoso cada 8 horas en los pacientes internados y luego 20 mg vía oral cada 6-8 horas en su domicilio. Se indicó sistemáticamente una ampolla de betametasona de depósito intramuscular ni bien finalizó la cirugía. Los controles se realizaron a los 7, 14, 21 y 28 días; luego en forma mensual hasta el 6° mes de postoperatorio, como mínimo. 

Se analizó el tiempo quirúrgico, el dolor postoperatorio utilizando una escala análoga visual para la graduación del dolor, siendo 1 para el mínimo y 10 para el máximo. Se evaluaron además, la morbilidad temprana y tardía, la desaparición de síntomas postoperatorios, la reinserción laboral y la satisfacción personal tras la cirugía. Los resultados obtenidos fueron comparados con los obtenidos en un grupo similar de 230 pacientes, operados en forma consecutiva y previamente al inicio de la utilización del Ligasure® (grupo control). El seguimiento postoperatorio fue completo en ambos grupos y como mínimo hasta el 6° mes de postoperatorio.

El análisis estadístico se efectuó con el programa Epi-Info, versión 6.00, y por personal especializado en el tema. Se determinaron las estadísticas descriptivas adecuadas para cada variable según su escala de medición y distribución. Se aplicaron de acuerdo al caso y de ser necesario el Test de exactitud de Fisher y el Test de Chi cuadrado con corrección de Yates. Valores de p<0.05 fueron considerados estadísticamente significativos.

 

 

Figura 1: Pinza de Ligasure® utilizada.

 

 

Figura 2: Descartable LS 3092® que se inserta en la pinza ad-hoc y con el cual se realiza el sellado hemorroidal. El botón violeta permite la activación manual del equipo.

 

 

Figura 3: Hemorroides al comenzar el procedimiento.

 

 

Figura 4: Colocación de la pinza de Ligasure® para comenzar el procedimiento.

 

 

Figura 5: Sección de la hemorroide sellada hasta la base del componente interno. El sellado se progresa hasta completar toda la hemorroide.

 

 

Figura 6: Procedimiento finalizado. Se observa el lecho quirúrgico tras la  hemorroidectomía totalmente exangüe.

 

 

 

RESULTADOS

---

Los datos demográficos se detallan en la Tabla 1. El tiempo quirúrgico de la hemorroidectomía con el Ligasure® fue, en promedio, de 10 minutos (rango 7-15 minutos). En la hemorroidectomía convencional el tiempo operatorio promedio fue de 25 minutos (rango 20- 35 minutos) (p<0.05). La estadía hospitalaria fue menor a 24 horas en ambos grupos. La aparición del dolor en el grupo con el Ligasure® fue, en promedio, al 3º día postoperatorio (rango 2-4 días) y con una intensidad promedio de 9 (rango 7-10). Está intensidad duró como máximo, hasta el día 12° postoperatorio, disminuyendo luego progresivamente hasta hacerse casi imperceptible a la 4° semana. La comparación con el grupo operado con cirugía convencional (grupo control) se muestra en la Tabla 2. 

 

 

 

Las complicaciones observadas en el grupo operado con Ligasure® fueron 5.22% (n=12). Dos pacientes (0.86%) fueron reinternados por dolor postoperatorio y requirieron analgésicos por vía parenteral. Cuatro (1.73%) presentaron sangrados que requirieron reinternación. Este sangrado se presentó en promedio al 4° día postoperatorio (rango 3-7 día). Solo 1 paciente (0.43%) fue reoperado para hacer hemostasia del lecho operatorio y los restantes 3 (1.30%) fueron dados de alta tras 24 horas de control. Se constataron 6 estenosis (2.60%) de las cuales 4 solucionaron con dilataciones en forma ambulatoria y las 2 restantes (0.86%) requirieron para su solución de una anoplastía con deslizamiento de colgajo en V-Y. En el grupo control se observaron complicaciones postoperatorias en 26 pacientes (11.30%). Tres pacientes (1.30%) fueron reinternados por dolor. En 15 pacientes (6.52%) se observó sangrado postoperatorio. Este fue en promedio al 8 día postoperatorio (rango 6 -11 días). De ellos, 11 (4.78%) fueron reoperados y los restantes 4 (1.73%) fueron controlados clínicamente (p<0.05). Se observaron 8 estenosis (3.47%) de las cuales 5 (2.17%) solucionaron con dilataciones y 3 (1.30%) resolvieron mediante una anoplastía con deslizamiento con colgajo en V-Y (ns). El seguimiento de ambos grupos fue completo como mínimo hasta el 6° mes de  postoperatorio. No observamos incontinencias en ningún paciente. 

La reinserción laboral para el grupo operado con Ligasure® fue en promedio al 13 día postoperatorio (rango 7-21 días) y en el grupo control fue en promedio de 15 días (rango 9-20 días) (ns). En el grupo de hemorroidectomía con Ligasure®, el 94% (216 pacientes) estuvo muy satisfecho con los resultados finales tras la cirugía y volvería a operarse con el mismo método, de ser necesario. El 5.2% (12 pacientes) si bien estuvo satisfecho con los resultados, refirió haber padecido un dolor tan intenso que evaluaría seriamente volver a operarse. Solo el 0.8% (2 pacientes) no volvería a operarse aunque los resultados de la operación hayan sido buenos. En el grupo control los resultados fueron similares (95%, 4% y 1% respectivamente) (ns).

 

DiISCUSIÓN

---

La enfermedad hemorroidal es de muy frecuente presentación y afecta a personas de cualquier edad y sexo. Se estima que aproximadamente el 30% al 50% de los mayores de 50 años presentaron algún síntoma. Dependiendo del compromiso y grado de las hemorroides se decidirá el tratamiento quirúrgico. Varias técnicas han sido descriptas, pero todas ellas sin grandes variaciones en la morbilidad postoperatoria. El dolor postoperatorio es una constante en la mayoría de las cirugías. A esto se le suma el sangrado, la secreción, el prurito y la estenosis postoperatoria, que determina una convalecencia en ocasiones prolongada.^2,5,9,11 El Ligasure® es un nuevo dispositivo hemostático que fue inicialmente utilizado para cirugía abdominal, que actúa mediante una combinación de presión y energía de alta frecuencia, sellando los vasos de hasta 7 mm gracias a la desnaturalización del colágeno y la elastina. Además, a diferencia de las técnicas con diatermia, no se producen coágulos intravasculares sino un sellado por fusión completa.¹² Esta característica del sellado y hemostasia rápida nos motivó a utilizarlo en la patología hemorroidal. Una de las ventajas que encontramos en la hemorroidectomía con el Ligasure® es que se efectúa en un tiempo quirúrgico mucho menor  a la cirugía  convencional. En nuestra serie el tiempo quirúrgico fue de 10 minutos en promedio vs. 25 minutos en el grupo control (p<0.05). Esto se debe a la mayor simplicidad del procedimiento y a ser una cirugía sin sangrado, que lo diferencia de la cirugía convencional. Además, no requiere disección ya que se sella la base hemorroidal y luego se secciona distalmente. Al igual que en la cirugía convencional, se dejan puentes cutáneo-mucosos para prevenir la estenosis postoperatoria. 

Bessa,¹³ en un estudio prospectivo y randomizado, evaluó 110 pacientes con hemorroides grado III y IV a los que operó mediante técnica con Ligasure® o convencional en igual número (55 casos cada grupo) y observó  una significativa diferencia en el tiempo quirúrgico (8 vs. 18 min, respectivamente). Lo atribuyó especialmente al hecho de no necesitarse suturas para realizar hemostasia y a lo simple del método. Minetti y col.,¹⁴ compararon la hemorroidectomía con el  Ligasure®, la cirugía convencional y la hemorroidopexia. Estos autores describieron un menor tiempo operatorio con el uso del Ligasure® estadísticamente significativo cuando lo compararon con la técnica convencional. Mastakov y col.⁹ en un meta-análisis, en el cual incluyeron 11 estudios y 1044 pacientes, también encontraron significativamente menor tiempo operatorio en la hemorroidectomía con Ligasure® y lo atribuyeron a la simpleza de la técnica. En nuestra experiencia y a partir de los resultados obtenidos, el tiempo quirúrgico fue uno de los factores determinantes para que esta técnica sea de elección actualmente, en nuestro grupo. 

Respecto al dolor postoperatorio, éste  fue una constante y llamativamente severo en la mayoría de los casos, siendo la principal queja por parte de los pacientes. En contraposición con otros autores^{6,13,15,16,17} que reportaron menor dolor postoperatorio, en nuestra serie esto no se evidenció. En el meta-análisis de  Mastakov y col.9 se encontró un dolor postoperatorio significativamente menor en el grupo del Ligasure®. Hallazgos similares se concluyen del meta-análisis de Nienhuijs y col.18 en el que también observan una diferencia estadísticamente significativa al primer día postoperatorio y una cicatrización más rápida en el grupo con Ligasure®. Para Bessa,¹³ hay una menor necesidad de analgésicos en el postoperatorio en el grupo operado con Ligasure®.

En nuestro grupo el dolor más intenso comenzó en promedio al 3° día postoperatorio y generalmente coincidente con la primera deposición. En el grupo de cirugía convencional el comienzo del dolor fue en promedio 24 horas más tarde. Este dolor si bien fue disminuyendo paulatinamente, permaneció por casi dos semanas en ambos grupos y desapareció al mes postoperatorio. Minetti y col.¹⁴ no encontraron diferencias significativas entre la cirugía convencional y con Ligasure® respecto del dolor.

Claramente, observamos una menor incidencia de sangrado en el grupo operado con el Ligasure® que en el operado mediante cirugía convencional. Del grupo operado con Ligasure®, solamente 1 (0.43%) de 4 pacientes que presentaron sangrado postoperatorio debió ser reoperado, contra 11 (4.78%) de 15 pacientes que sangraron en el grupo control (p<0.05). En general, estos sangrados se presentaron al 4° día en el grupo con Ligasure® y al 8° día en el grupo control. Esto es importante debido a la necesidad de cirugía urgente para cohibir la hemorragia que implica severidad y riesgo para el paciente y gran estrés y urgencia para el cirujano.¹⁹

La estenosis anal postoperatoria la definimos como la pérdida de la elasticidad normal del ano, la cual produce rigidez y estrechez del mismo, con la consiguiente alteración en la mecánica defecatoria que impide la normal evacuación.20 En estos casos, se indicó un suplemento con fibras en la dieta; ante la persistencia de los síntomas se realizaron dilataciones anales que por ser molestas y dolorosas fueron realizadas en quirófano con sedación. Solo 2 (0.86%) de 6 pacientes del  grupo operado con Ligasure® y 3 (1.3%) de 8 en el grupo control requirieron de una anoplastía con colgajo en V-Y para la solución de este problema. Hequera y col.²¹ en su serie de 271 hemorroidectomías cerradas, no encontró estenosis en los pacientes seguidos (80% de su serie) a 18 meses, aunque refiere que el 24% de los casos presentaron distintos grados de disminución del calibre del canal anal, sin repercusión clínica.  

La satisfacción global tras el procedimiento fue similar con ambas técnicas (94% en el grupo con Ligasure® vs. 95% en el de cirugía convencional) (ns), lo que nos sugiere que independientemente del método utilizado, la solución del problema hemorroidal fue lo más importante para los pacientes que llegaron a la instancia quirúrgica. Sólo el 0.8% de los pacientes operados con Ligasure® no se volvería operar vs. el 1.3% en el grupo control (ns). Esto pone en evidencia que solo un mínimo porcentaje en ambos grupos rechazaría operarse nuevamente. 

 

CONCLUSIÓN

---

El empleo del Ligasure® en la hemorroidectomía fue para nosotros un procedimiento rápido, seguro y efectivo. El tiempo quirúrgico fue menor que en la cirugía convencional y las complicaciones postoperatorias, en especial el sangrado y la necesidad de reoperación por ello, francamente menor con esta nueva técnica. La presencia de dolor postoperatorio, el desarrollo de una estenosis, así como la satisfacción tras la cirugía, fueron similares con ambos procedimientos. Por lo anteriormente descripto, concluimos que la hemorroidectomía con Ligasure® es para nosotros, en el momento actual, la técnica de elección en el tratamiento quirúrgico de la enfermedad hemorroidal.

BIBLIOGRAFÍA

1. Franklin EJ, Seetharam S, Lowney J, et al. Randomized, clinical trial of Ligasure versus conventional diathermy in hemorrhoidectomy. Dis Colon Rectum 2003; 46: 1380-83.
2. Gençosmanoglu R, Sad O, Koç D et al. Hemorrhoidectomy: open or closed technique? A prospective, randomized clinical trial. Dis Colon Rectum 2002; 45: 70-75.
3. Donnelly E, Patrón Uriburu J, Bugallo F, y col. Evaluación prospectiva de la hemorroidectomía con PPH y su comparación con otras técnicas. Rev Arg Coloproctología 2003; 14: 36-43.
4. Guenin MO, Rosenthal R, Kern B et al. Ferguson hemorrhoidectomy: long-term results and patient satisfaction after Ferguson´s hemorrhoidectomy. Dis Colon Rectum 2005; 48: 1523-27.
5. Altomare DF, Milito G, Andreoli R et al. Ligasure versus conventional diathermy for Milligan-Morgan hemorrhoidectomy: a prospective, randomized, multicenter trial. Dis Colon Rectum 2008; 51: 514-19.
6. Chung YC, Wu HD. Clinical experience of sutureless closed hemorrhoidectomy with Ligasure. Dis Colon Rectum 2003; 46: 87-92.
7. Armstrong DN, Frankum C, Schertzer ME et al: Harmonic Scalpel® hemorrhoidectomy. Five hundred consecutive cases. Dis Colon Rectum 2002; 45: 354-59.
8. Kwok SY, Chung CC, Tsui KK et al. A double-blind randomized trial comparing Ligasure and Harmonic Scalpel hemorrhoidectomy. Dis Colon Rectum 2003; 46: 1380-83.
9. Mastakov MY, Buettner PG, Ho YH. Updated meta-analysis of randomized controlled trials comparing conventional excisional haemorrhoidectomy with Ligasure for haemorrhoids. Tech Coloproctol 2008; 12: 229–239.
10. Sakor M, Moussa MM. Ligasure hemorrhoidectomy versus stapled hemorrhoidectopexy: a prospective, randomized clinical trial. Dis Colon Rectum 2010; 53: 1161-67.
11. Tan EK, Cornish J, Darzi AW et al. Meta-analysis of short- term outcomes of randomized controlled trials of LigaSure vs conventional hemorrhoidectomy. Arch Surg 2007; 142:1209–18.
12. Zampieri N, Castellani R, Andreoli R et al. Long-term results and quality of life in patients treated with hemorrhoidectomy using two different techniques: Ligasure versus transanal hemorrhoidal dearterialization. Am J Surg 2012; 204: 684-88.
13. Bessa SS. Ligasure vs conventional diathermy in excisional hemorrhoidectomy: a prospective, randomized study. Dis Colon Rectum 2008; 51: 940-44.
14. Minetti AM, Pitaco JI, Sarra CA y col. Tratamiento quirúrgico de la enfermedad hemorroidaria. Estudio comparativo entre una técnica convencional y dos de reciente aplicación. Rev Arg Coloproctol  2014; 25: 1-14.
15. Riegler M, Cosentini EP. Ligasure for hemorrhoidectomy. Dis Colon Rectum 2004; 47: 1557-58.
16. Wang JY, Lu CY, Tsai HL et al. Randomized controlled trial of Ligasure with submucosal dissection versus Ferguson hemorrhoidectomy for prolapsed hemorrhoids. World J Surg 2006; 30: 462-66.
17. Wang JY, Tsai HL, Chen FM et al. Prospective randomized controlled trial of Starion vs Ligasure hemorrhoidectomy for prolapsed hemorrhoids. Dis Colon Rectum 2007; 50: 1146–51.
18. Nienhuijs SW, de Hingh IH. Pain after conventional versus Ligasure haemorrhoidectomy. A meta-analysis. Int J Surg 2010; 8: 269-73.
19. Chen CW, Lai CW, Chang YJ et al. Results of 666 consecutive patients treated with Ligasure hemorrhoidectomy for symptomatic prolapsed hemorrhoids with a minimum follow-up of 2 years. Surgery 2013; 153: 211-18.
20. Ramcharan KS, Hunt TM. Anal stenoses after Ligasure  
21. hemorrhoidectomy. Dis Colon Rectum 2005; 48: 1670-71.
22. Hequera J, Avella Zangani G, Rovera A y col. Hemorroidectomía cerrada: análisis de los resultados. Rev Arg Cirugía 2006; 91: 111-22.

Aplicación de Formalina al 4% para el Tratamiento de la Rectitis Actínica Hemorragia Refractaria: Variantes Técnicas y Resultados

REV ARGENT COLOPROCT | 2015 | VOL. 26, Nº 4 : 211-217

ARTÍCULO ORIGINAL

RESUMEN

La rectitis actínica hemorrágica se presenta en el 1–5% de los pacientes sometidos a radioterapia por enfermedades malignas de la pelvis.¹

Varios tratamientos se utilizan para su manejo, aunque ninguno puede considerarse como de elección. Entre ellos, se describen distintas drogas y procedimientos como: mezalasina, corticoides, sucralfato, probióticos, vitaminas, metronidazol oral asociado a enemas de agua o ácidos grasos de cadena corta, oxigeno hiperbárico y distintas variantes de cauterización endoscópica, con resultados variables.^2-5

El tratamiento quirúrgico mediante colostomía derivativa no garantiza la detención del sangrado que solo puede asegurarse con la protectomía, con la consiguiente morbimortalidad asociada.^6,7

En este contexto la aplicación local de formalina al 4% ha demostrado ser efectiva y segura cuando han fracasado otros tratamientos conservadores.^2-4,8-10

El objetivo de esta presentación es comunicar nuestra experiencia en el tratamiento con formalina de la rectitis actínica sangrante, describiendo las variantes técnicas de su aplicación y los resultados.  

 

PACIENTES Y MÉTODOS

---

Se revisaron retrospectivamente los registros hospitalarios de 10 pacientes (7 mujeres) de edad promedio 61,1±15,6 (rango 28-81) años, con rectitis sangrante posterior a radioterapia pelviana  por cáncer del cuello uterino (7 pacientes) y próstata (3 pacientes), tratados en el Sector de Coloproctología del Hospital Juan A. Fernández, entre marzo de 2008 y junio de 2013. La dosis de radioterapia osciló entre 7400 y 8000 cGy según las distintas patologías tratadas y el sangrado comenzó en promedio 7,2±3,1 (rango 2-12) meses luego de finalizada la misma. Todos los pacientes presentaban anemia, 3 de los cuales habían requerido transfusiones. 

A todos los pacientes se les realizó resctosigmoideoscopia rígida y/o flexible para evaluar la severidad, longitud y extensión proximal de la lesión. No se tomaron biopsias sistemáticamente cuando las lesiones endoscópicas fueron características, siguiendo la clasificación de  Canard y col.11 quienes las gradúan en Grado 0: apariencia normal o unos pocas telangiectasias pequeñas; Grado 1: mucosa frágil con sangrado desencadenado por el pasaje del endoscopio; Grado 2: Mucosa que sangra espontáneamente en sectores; Grado 3: Mucosa sangra en forma difusa. Los casos de nuestra serie eran todos Grado 2 o 3.

Todos habían recibido uno o más tratamientos conservadores previos sin respuesta, incluidos corticoides tópicos (9), argón plasma (2), enemas de sucralfato (5) y supositorios de 5-asa (4).

La terapia se realizó luego de limpieza del recto con enema salina la noche previa, en posición de Sims y sin sedación, utilizando dos modalidades de aplicación a través de un rectosigmoidoscopio rígido: Grupo I: hisopo embebido en formalina al 4% a ph 7 puesto en contacto con la superficie sangrante durante 1-2 minutos. El rectosigmoideoscopio se retira progresivamente y se repite el procedimiento hasta tratar el área más distal comprometida,⁷ y Grupo II: instilación de un volumen de 100-200 ml en bolos de 30-40 ml por área sangrante que se mantuvieron en contacto con la mucosa rectal aproximadamente 30-60 segundos con posterior aspiración e irrigación de solución fisiológica para limpiar el recto y el periné entre los bolos y al final del procedimiento.¹²

En ambos casos es importante proteger el anodermo y región perianal con abundante vaselina sólida o jalea de lidocaína para evitar la irritación de la zona.

Se citaron los pacientes a la semana para el primer control y luego según la respuesta al tratamiento. Esta fue considerada completa cuando el sangrado cesó por completo o sólo hubo muy aisladas escasas pérdidas hemáticas que no requirieron ningún tratamiento. La respuesta parcial se definió como la mejoría en frecuencia y cantidad del sangrado que no requirió otra terapia más agresiva. Se consideró ausencia de respuesta cuando no hubo cambios o los síntomas aumentaron. Estos últimos pacientes fueron tratados nuevamente con el número de aplicaciones de formalina requeridas para el cese o disminución del sangrado, con un mínimo de una semana entre las sesiones. 

 

RESULTADOS

---

Se trataron 10 (Grupo I: 8 y Grupo II: 2) pacientes. La respuesta fue completa en 9 (90%) pacientes, con una sola aplicación en 5 (Grupo I: 4 y Grupo II: 1) pacientes y con dos aplicaciones en 4 pacientes (Grupo I). Fue parcial en un paciente (Grupo II) que resangró y fue tratado con argón plasma, presentando luego sangrados esporádicos y escasos que no requieren tratamiento.

La mediana del seguimiento fue de 12 (rango, 1-79) meses. No hubo complicaciones ni efectos adversos con ambos métodos.

 

DISCUSIÓN

---

La rectitis hemorrágica inducida por la radiación es una complicación de la radioterapia para el tratamiento de los tumores malignos de la pelvis. En primer reporte de un caso data de 1915.⁶

Rectitis actínica aguda se refiere a la lesión inducida por la radiación durante el tiempo de la radioterapia y durante un período corto después de la finalización, que por lo general se define como de 6 meses. Casi todos los pacientes desarrollan síntomas como tenesmo o leve proctalgia al menos transitoriamente consistentes con este proceso agudo.

La forma crónica puede continuar desde la fase aguda o comenzar después de un período variable de latencia (típicamente al menos 90 días). La mayoría de los pacientes desarrollan síntomas en un mediana de 8 a 12 meses después de la finalización de la radioterapia.⁴

La toxicidad histológica aguda de la radiación se asocia con una variedad de cambios patológicos detectables predominantemente en la mucosa del intestino irradiado. El epitelio no puede ser reemplazado adecuadamente a causa del daño a las células progenitoras, por lo tanto la mucosa se denuda dentro de unos pocos días después de la irradiación. La atipia nuclear, el extenso edema de la mucosa, la congestión vascular, la infiltración eosinofílica de la submucosa, la atrofia de las criptas, la invasión bacteriana y los abscesos de las criptas son los cambios histológicos que pueden citarse en esta etapa. Este daño provoca síntomas tales como diarrea, secreción de moco, cólicos, distensión abdominal, tenesmo, dolor anal, incontinencia y sangrado. Aunque los síntomas agudos tienden a desaparecer dentro dos meses, pueden producirse formas graves.

Los efectos tardíos son generalmente el resultado de una progresiva endarteritis obliterante y hialinización de la pared arterial que conduce a la isquemia e induración fibrosa del intestino. El signo cardinal que distingue la proctitis crónica de la aguda es la presencia de vasculopatía de los pequeños vasos. El intestino a menudo muestra áreas de necrosis o ulceración. Cuando tales cambios crónicos están presentes, la edad, la arteriosclerosis y la diabetes se asocian con un mayor riesgo de manifestaciones clínicas que aparecen por lo general unos pocos meses después de la radioterapia y comprenden  urgencia rectal, incontinencia, dolor, sangrado, secreción mucosa, estenosis y en más raras ocasiones fístula rectal o perforación.^3,13

La terapia potencial para la rectitis crónica por radiación incluye 3 grandes categorías (Tabla 1). No ha habido grandes ensayos controlados que evalúen en forma comparativa los diferentes tratamientos para esta condición y las estrategias terapéuticas  se derivan principalmente de experiencia institucional, informes de casos y ensayos clínicos.

El uso de formalina en el tratamiento de la inflamación inducida por radiación es bien conocido. Fue introducido por Brown en 1969¹⁶ para el tratamiento de la cistitis actínica. 

 

 

Pero fueron Rubinstein y col. en 1986,¹⁷ quienes la usaron por primera vez para el tratamiento de la rectitis actínica sangrante con buenos resultados, adoptando la técnica a partir de informes de la literatura urológica de instilación intravesical. Realizaron la irrigación del recto afectado previa colocación de una sonda Foley tanto proximal como distal a la lesión con el balón inflado, instilando un total de 2 litros de formalina al 3,6% durante 15 minutos, repitiendo el procedimiento a las 2 semanas y a los 3 meses por un sangrado menor, no presentado recurrencia del sangrado durante el seguimiento de 14 meses.

En 1993, Seow-Choen y col.,⁷ publicaron la primera serie de 8 casos con sangrado rectal intratable que cedió con la topicación con gasa embebida en formalina al 4% bajo anestesia general. 

En 1996, reportaron su serie Saclarides y col.,¹² siendo los primeros en utilizar la instilación de alícuotas de formalina al 4%, con una tasa de éxito del 75% en 16 pacientes con la primera aplicación y 100% con 3 aplicaciones. 

Por último Raman,¹⁸ reporta por primera vez una tercera modalidad de aplicación, enemas de retención de formalina al 2% bajo sedación y previa colocación de una sonda Foley proximal a la lesión, por un período mínimo de dos minutos. En nuestra opinión, por la alta tasa de curación con la utilización de formalina al 4% no se justifica utilizar concentraciones mayores, como han propuesto algunos autores.

El mecanismo por el cual la formalina actúa es motivo de debate. Algunos atribuyen el control del sangrado a una cauterización química; la formalina produciría una trombosis de las frágiles telangiectasias con isquemia y necrosis mucosa, seguido por su regeneración.^19-22

Otra teoría propone una reticulación o hidrólisis de las proteínas tisulares como el proceso clave.^22,23

Diversas variantes técnicas se han descripto, variando no sólo en la forma de aplicar la formalina sino en la concentración de la solución utilizada, el tiempo de contacto de la misma con la mucosa, el lugar donde se realiza el procedimiento, la utilización o no de anestesia y la posición del paciente. 

La gran mayoría de los autores utilizan la formalina al 4% en topicaciones o alícuotas con resultados exitosos con respuesta completa en el 79,3 % de los casos (36 al 100 %) (Tabla 2), lo que se encuentra en concordancia con los datos reportados por nosotros. Sin embargo otros utilizan concentraciones al 10%,^22,24,25 y  Cullen y col.,²⁶ reportan un éxito del 85% en sus 20 casos con una concentración al 5% en alícuotas. 

 

 

 

Cabe destacar que la descripción de respuesta completa y respuesta parcial difiere entre los distintos autores. Mientras algunos consideran la respuesta completa a la detención total del sangrado y parcial a la mejoría en frecuencia y cantidad del mismo que no requiere una nueva aplicación de formalina ni otra terapia más agresiva.^9,25,27-32

Otros consideran la respuesta completa cuando el sangrado cesó totalmente o hay una  mejoría que no necesita más tratamiento, definiéndola  como parcial si así lo requiere.^{10,12,18,21-23,33-36}

El tiempo de contacto de la formalina con la mucosa varía entre 30 segundos y 5 minutos (Tabla 2), no siendo recomendable exceder los 15 minutos. En ese punto se basa la fiabilidad del procedimiento. Desde el punto de vista experimental se ha demostrado en modelos caninos, que la administración intrarrectal en alícuotas de bajo volumen y por períodos cortos es una técnica segura.^19,37 En estos trabajos se demostró que los niveles plasmáticos de ácido fórmico, pese a elevarse en forma transitoria, no alcanzan los niveles tóxicos de 12 μg/ml excepto que el contacto de la formalina con la mucosa supere los 15 minutos.^19,37

Chautems y col.,²¹ investigaron los cambios histológicos después de la instilación de formalina. Múltiples trombosis recientes de vasos superficiales aparecieron inmediatamente después de la instilación, pero no había señales de inflamación aguda o trombosis al mes y hasta 12 meses más tarde. 

Al igual que nosotros, otros autores han utilizado ambas técnicas de aplicación teniendo resultados similares.^24,30,36,38

Concordamos con Lee y col.,²⁴ en que las técnicas de aplicación son complementarias, dependiendo de si se trata de una rectitis difusa en la que está mejor indicada la instilación de alícuotas, o focal que responde adecuadamente a la topicación dirigida. En este último caso también está indicada la aplicación de Argón plasma, sin embargo su costo y menor disponibilidad hacen a la formalina el tratamiento de primera elección en nuestra opinión y la de otros autores.^{7,9,23,26,27,30,32,39-43}

La ventaja de este procedimiento es la disponibilidad y su fácil manipulación, pudiéndose efectuar tanto en quirófano como en una sala de procedimientos donde se disponga de aspiración,^{22,25,31,32,34} con lo que se puede disminuir el costo,³ que fue calculado como menor a 6 U$S.¹⁸

Con respecto a las complicaciones del método, algunos autores describen la fiebre como una complicación aguda.^29,30,38,42 Tres de estos autores^29,38,42 que realizaron la aplicación en posición de navaja sevillana la atribuyen a la posible difusión proximal de la formalina en dicha posición. Nosotros siempre hemos utilizado la posición de Sims, estando advertidos de que la posición de navaja sevillana es proclive a la difusión proximal de la sustancia, a menos que se realice el bloqueo del colon proximal con una sonda balón o una gasa. Por lo mismo es aconsejable no asociar Trendelemburg si se usa la posición de litotomía. Otros autores reportan diarrea,18,44 dolores cólicos y tenesmo en el postratamiento inmediato.¹⁸

También se han descripto entre las complicaciones crónicas una nueva aparición de síntomas o el empeoramiento de los pre-existentes como el dolor, estenosis, fisuras, tenesmo, colitis,  úlceras y perforación rectal, aunque su incidencia es baja.^{3,12,21,33,38,45} También se ha comunicado la aparición de 2 casos de cáncer postformalina, un adenocarcinoma y un carcinoma escamoso.³⁴ Aunque creemos que estos casos pueden ser mejor atribuidos a una complicación de la radioterapia. En nuestra serie no hemos tenido morbilidad.

 

CONCLUSIÓN

---

En esta serie preliminar, la utilización de formalina al 4% logró una respuesta completa en el 90% de los casos de sangrado por rectitis actínica refractaria a otras terapéuticas conservadoras. 

Es un método eficaz, económico, ampliamente disponible y con escasas complicaciones, lo que en nuestra opinión lo transforma en la terapéutica de primera línea para la rectitis actínica sangrante.

 

---

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Otchy DP, Nelson H. Radiation injuries of the colon and rectum. Surg Clin N Am 1993;73:1017-35.
2. Denton AS, Andreyev HJ, Forbes A, Maher EJ. Systematic review for non-surgical interventions for the management of late radiation proctitis. Br J Cancer 2002; 87:134-43.
3. Cotti G, Seid V, Araujo S, Silva e Souza Jr. AH, Kiss DS, Habr-Gama A. Conservative therapies for hemorrhagic radiation proctitis: a review.  Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 2003; 58:284-292.
4. Ankit S, Bashar S. Management of Radiation Proctitis. Gastroenterol Clin N Am 2013;42:913-25.
5. Nascimento M, Aguilar-Nascimento JE, Caporossi C, Castro-Barcellos HM, Teixeira Motta R. Efficacy of Synbiotics to Reduce Acute Radiation Proctitis Symptoms and Improve Quality of Life: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Trial. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2014;90: 289-95.
6. Samalavi èius NE, Kilius A, Valuckas KP, Burneckis A, Norkus D, Meckovski A. Management of Bleeding in Post Radiation Proctitis: A Case Report. Bombay Hosp J 2008;50:355-57.
7. Seow-Choen F, Goh HS, Eu KW, Ho YH, Tay SK. A simple and effective treatment for hemorrhagic radiation proctitis using formalin. Dis Colon Rectum 1993;36:135-38.
8. Leiper K, Morris AI. Treatment of Radiation Proctitis. Clin Oncol 2007;19:724 -29.
9. Pironi D,  Panarese A,  Vendettuoli M, et al  Chronic radiation-induced proctitis: the 4 % formalin application as non-surgical treatment. Int J Colorectal Dis 2013;28:261-66.
10. Ma TH, Yuan ZX, Zhong QH, et al. Formalin irrigation for hemorrhagic chronic radiation proctitis. World J Gastroenterol 2015; 21:3593-98.
11. Canard JM, Védrenne B, Bors G, Claude P, Bader R, Sondag D. Résultats à long terme du traitement des rectites radiques hémorragiques par la coagulation au plasma d’argon. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:455-59.
12. Saclarides TJ, King DG, Franklin JL, Doolas A. Formalin instillation for refractory radiation-induced hemorrhagic proctitis. Dis Colon Rectum 1996;39:196-99.
13. Reis ED, Vine AJ, Heimann T. Radiation damage to the rectum and anus: pathophysiology, clinical features and surgical implications. Colorectal Dis 2002;4:2-12.
14. Hille A, Christiansen H, Pradier O, et al. Effect of Pentoxifylline and Tocopherol on RadiationProctitis/Enteritis. Strahlenther Onkol 2005;181:606-14.
15. Vuong T, Waschke K, Niazi T, et al. The value of Botox-A in acute radiation proctitis: results from a phase I/II study using a three-dimensional scoring system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:1505-11.
16. Brown RB. A method of management of inoperable carcinoma of the bladder. Med J Aust 1969;1:23-4.
17. Rubinstein E, Ibsen T, Rasmussen RB, Reimer E, Sørensen BL. Formalin treatment of radiation-induced hemorrhagic proctitis. Am J Gastroenterol 1986;81:44-5.
18. Raman RR, M.D. Two Percent Formalin Retention Enemas for Hemorrhagic Radiation Proctitis: A Preliminary Report. Dis Colon Rectum 2007; 50:1032-39.
19. Myers JA, Hollinger EF, Mall JW, Jakate SM, Doolas A, Saclarides TJ. Mechanical, histologic, and biochemical effects of canine rectal formalin instillation. Dis Colon Rectum 1998;41:153-58.
20. Konishi T, Watanabe T, Kitayama J, Shibahara J, Nagawa H.. Endoscopic and histopathologic findings after formalin application for hemorrhage caused by chronic radiation induced proctitis. Gastrointest Endosc 2005; 61:161-64.
21. Chautems RC, Delgadillo X, Rubbia-Brandt L, Deleaval JP, Marti MC, Roche B. Formaldehyde application for haemorrhagic radiation-induced proctitis: A clinical and histological study. Colorectal Dis 2003;5:24-8.
22. Haas EM, Bailey HR, Farragher I. Application of 10 percent formalin for the treatment of radiation-induced hemorrhagic proctitis. Dis Colon Rectum 2007;50:213-17.
23. Parikh S, Hughes C, Salvati EP, et al. Treatment of hemorrhagic radiation proctitis with 4 percent formalin. Dis Colon Rectum 2003;46:596-600.
24. Lee SI, Park YA, Sohn SK.  Formalin application for the treatment of radiation induced hemorrhagic proctitis. Yonsei Med J 2007;48: 97-100.
25. Eriksen PL, Tougaard RS, Tøttrup A. Clinical and proctoscopic evaluation of topical formalin application in the treatment of chronic radiation proctitis. Scand J Surg. 2013;102:96-100.
26. Cullen SN, Frenz M, Mee A. Treatment of haemorrhagic radiation induced proctopathy using small volume topical formalin instillation. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1575-79.
27. Biswal BM, Lal P, Rath GK, Shukla NK, Mohanti BK, Deo S. Intrarectal formalin application, an effective treatment for grade III haemorrhagic radiation proctitis. Radioth Oncol 1995;35:212-15.
28. Ismail MA, Qureshi MA. Formalin dab for haemorrhagic radiation proctitis. Ann R Coll Surg Engl 2002;84:263-64.
29. Luna-Perez P, Rodriguez-Ramirez SE. Formalin instillation for refractory radiation-induced hemorrhagic proctitis. J Surg Oncol 2002;80:41-4.
30. Tsujinaka S, Baig MK, Gornev R, et al. Formalin instillation for hemorrhagic radiation proctitis. Surg Innov 2005; 12:123-28.
31. Vyas FL, Mathai V, Selvamani B, John S, Banerjee Jesudason SR. Endoluminal formalin application for haemorrhagic radiation proctitis. Colorectal Dis 2006; 8:342-46.
32. Sharma B, Kumar R, Singh KK, Chauhan V. Intrarectal application of formalin for chronic radiation proctitis: a simple, cheap and effective treatment. Trop Gastroenterol 2010;31:37-40.
33. de Parades V, Etienney I, Bauer P, et al. Formaline application for chronic hemorrhagic radiation proctitis. An effective but not risk-free procedure: a prospective study of 33 patients. Dis Colon Rectum 2005;48:1535-41.
34. Stern DR, Steinhagen RM. Anorectal cancer following topical formalin application for haemorrhagic radiation proctitis. Colorectal Dis 2007;9:275-78.
35. Wong MT, Lim JF, Ho KS, Ooi BS, Tang CL, Eu KW. Radiation proctitis: a decade’s experience. Singapore Med J 2010;51: 315-19.
36. Barrera A, Mansilla J, Bannura G, et al. Tratamiento de la rectitis actínica hemorrágica con aplicación tópica de formalina al 4%. Rev Chil Cirug 2011; 63:394-98.
37. Myers JA, Mall J, Doolas A, Jakate SM, Saclarides TJ. Absorption kinetics of rectal formalin instillation.  World J Surg 1997; 21:886-89.
38. Pikarsky AJ, Belin B, Efron J, Weiss EG, Nogueras JJ, Wexner SD. Complications following formalin installation in the treatment of radiation induced proctitis. Int J Colorectal Dis 2000;15:96-99.
39. Mathai V, Seow-Choen F. Endoluminal formalin therapy for haemorrhagic radiation proctitis. Br J Surg 1995; 82:190-1.
40. Counter SF, Froese DP, Hart MJ. Prospective evaluation of formalin therapy for radiation proctitis. Am J Surg 1999;177:396-98.
41. Roche B, Chautems RC, Marti MC. Application of formaldehyde for treatment of hemorrhagic radiation-induced proctitis. World J Surg 1996;20:1092-95.
42. Coyoli GO, Alvarado Cerna R, Corona Bautista A, Pacheco Perez M. Tratamiento de la rectorragia secundaria a proctitis postradiación con formalina al 4%. Ginec Obst Mex 1999;67:341-45.
43. Vieira Teixeira F, Denadai R,  Aliceda Ferraz R, Álvares Goulart R, Saad-Hossne R. Instilação de formalina endoluminal como opção terapêutica da retite actínica hemorrágica. Rev Bras Coloproct 2011;31:32-8.
44. Chattopadhyay G, Ray D, Chakravartty S, Mandal S. Formalin instillation for uncontrolled radiation induced haemorrhagic proctitis. Trop Gastroenterol 2010;31:291-94.
45. Chapuis P, Dent O, Bokey E, Galt E, Zelas P, Nicholls M, et al. The development of a treatment protocol for patients with chronic radiation-induced rectal bleeding. Aust N Z J Surg 1996; 66:680-85.
     

Mucosectomía Endoscópica por Coloproctólogos. Resultados Iniciales

REV ARGENT COLOPROCT | 2015 | VOL. 26, Nº 4 : 218-224

ARTÍCULO ORIGINAL

RESUMEN

La detección y resección endoscópica de lesiones tempranas, previene el desarrollo de cáncer de colon, disminuyendo su mortalidad.¹

La mucosectomía endoscópica es considerado el procedimiento de elección para el manejo de lesiones polipoideas sésiles y planas, con amplia aceptación, basado en la sencillez y rapidez de la técnica, con baja tasa de recurrencia y complicaciones.²

La técnica de resección en bloque, ofrece la ventaja de obtener piezas completas para el estudio histopatológico, mientras que estaría contraindicada en lesiones mayores a 3 cm.³

El siguiente trabajo tiene por objeto evaluar resultados, y complicaciones de la técnica de mucosectomía, realizada por cirujanos coloproctólogos. Con revisión de indicaciones y limitaciones de la técnica.

 

MATERIAL Y MÉTODO

---

Se realizó un análisis descriptivo, retrospectivo, observacional sobre una base de pacientes tratados, con técnica de mucosectomía endoscópica para lesiones polipoideas mayores a 1 cm, en el Servicio de Coloproctología del Hospital Británico de Bs. As., durante los meses de junio de 2010 a junio 2015.

Todos los pacientes firmaron consentimiento informado, detallándose técnica, beneficios, riesgos y complicaciones.

Indicamos una dieta libre de residuos 3 días previos al procedimiento, utilizando para la limpieza colónica, polietilenglicol 4 litros, administrados el día anterior, con ayuno de 6 horas.

La sedación se realizó con propofol 2 mg/k.

Se utilizó colonoscopios de doble canal Fujinon.

Se aplicó la técnica de “elevación y corte”. Inyectando una solución salina 0.9%, en la capa submucosa debajo de la lesión con un inyector de aguja calibre 23, para separar la mucosa de la muscular propia. Considerando la elevación de más de 5 mm positiva (signo lift +).

Utilizando asa diatérmica, para atrape de la lesión y sección de la misma. Realizamos marcación con tinta china en zona de resección para el posterior seguimiento o eventual resección laparoscópica.

Siempre se intentó la resección en bloque para aquellas lesiones de hasta 3 cm con el fin de obtener una muestra histológica satisfactoria. Para lesiones mayores a los 3 cm, se utilizó la resección por técnica de piecemeal, descripta en estudios previos.^4,5

El abordaje laparoscópico simultáneo y complementario se utilizó en casos seleccionados, en relación al tamaño y localización de la lesión a resecar, descripto por otros autores.^17,18

Adherimos a la definición de resección endoscópica completa, como la visualización de la capa muscular, rodeado por un epitelio normal, utilizando cromoendoscopía. Y resección anatomopatológica completa, únicamente para la técnica en bloque, cuando los márgenes laterales y verticales del espécimen fueran negativos para tejido adenomatoso, según Kudo et al.⁶

El argón plasma se utilizó en los casos en que la cromoendoscopía evidenció márgenes laterales positivos después de la resección mucosa.

Se definió recidiva como la aparición de tejido adenomatoso o carcinoma en el sitio de la mucosectomía previa, durante el seguimiento.

Establecimos para el seguimiento, control endoscópico a los 2, 12, 18, 48 meses posteriores a la resección.⁶

El control hemostático postprocedimiento se realizó con hemoclips endoscópicos.

La presencia de carcinoma invasor en el estudio anatomopatológico fue indicación de cirugía.

 

 

RESULTADOS

---

Se analizaron un total de 41 pacientes, 25 mujeres y 16 hombres. La edad promedio fue de 65,8 años (38-83 años). Se realizó un procedimiento por paciente (tabla 1).

El tiempo promedio fue de 50,7 minutos (mínimo 20 – máximo 180). La resección en bloque se logró en 46,3% de los casos (19/41), con resección endoscópica y anatomopatológica completa en todos los pacientes.

En tanto se realizó técnica de piecemeal en el 53,6% de los casos (22/41), se usó el argón plasma en dos casos de este grupo, para el tratamiento de tejido adenomatoso residual en los bordes de resección.

Se realizaron 41 mucosectomías, de pólipos planos mayores a 1 cm, con un tamaño promedio de 20,3 mm (mínimo 10 – máximo 50), medición tomada por anatomía patológica en los casos de resecciones en bloque y medición por visualización directa al momento de la endoscopia realizada por el cirujano endoscopista en los casos de resección con piecemeal.

 

El 53,6% de las mucosectomías se realizaron en el colon proximal (ciego, colon ascendente y transverso proximal), el 39% en colon distal (transverso distal, descendente y sigma) y solo el 7,4% en recto (tabla 2).

En 4 casos hemos utilizado el abordaje simultáneo laparoscópico, para lesiones mayores de los 3 cm de aspecto plano, y localización en el fondo cecal.

En cuanto al análisis histopatológico, se resecaron 10 pólipos hiperplásicos (24,4%), 15 adenomas con displasia de bajo grado (36,6%), 13 adenomas con displasia de alto grado (31,7%) y 3 carcinomas in situ (7,3%) (Tabla 2).

La tasa de complicaciones en nuestra serie fue del 7,3% (3/41).

Los tres pacientes que presentaron complicaciones fueron dos con sangrado post mucosectomía dentro de las primeras 24 horas, requiriendo la colocación de un hemoclip hemostático, resolviéndose ambos casos de manera endoscópica; y un paciente se reinternó por dolor abdominal, con manejo conservador, dado de alta a las 24hs con buena evolución (Tabla 3).

 

 

 

El seguimiento promedio fue de 14,4 meses (mínimo 2 - máximo 48), 5 pacientes sin seguimiento ya que no les corresponde realizarlo al momento del análisis.

La tasa global de recidiva local fue de 9,75%. Todas las recidivas (4 pacientes), se observaron en pacientes con adenomas que tenían distintos grados de displasia, sin observar recidivas en pacientes con anatomía patológica de hiperplasia, sin embargo esto no resulto ser estadísticamente significativo (p=0,1).

Todas las recidivas fueron tratadas endoscópicamente, los resultados anatomopatológicos de éstas fueron adenomas, y en el seguimiento no presentaron recurrencia.

Comparando las displasias de alto y bajo grado, en la primera se observó una recidiva del 23% vs. un 6,6% en los de bajo grado.

Con técnica de piecemeal la tasa de recidiva fue de 13,6% (3/22), mayor que con la resección en bloque 5,2% (1/19), sin embargo tampoco presento una diferencia estadísticamente significativa (p=0,2).

La recidiva según localización fue comparable en todos los segmentos analizados: 2 recidivas en colon proximal (9%), 1 en segmentos distales (6,6%) y 1 en recto (33,3%).

Para el análisis de recidiva según tamaño, los dividimos en tres grupos: <20 mm, entre 20-30 mm, >30 mm.

El grupo con la tasa de recidiva más elevada se observó en el grupo de tamaño mayor a 30 mm y represento el 20%, seguido por un 10,5% en el grupo intermedio y del 5,9% en el grupo con el menor tamaño. Sin embargo, el estudio estadístico no fue significativo para ningún grupo. Analizamos los pólipos <20 mm vs. >20 mm con una p=0,3, igual resultado obtuvimos si tomamos como corte los 30 mm (p= 0,2) (Tabla 4).

 

 

 

DISCUSIÓN

---

Los adenomas colorrectales son las lesiones premalignas más importantes del tracto digestivo. La detección temprana endoscópica junto con su extirpación disminuyen la mortalidad por cáncer de colon.⁷

El éxito del tratamiento dependerá de una correcta identificación y clasificación de las lesiones como así la adecuada elección de la técnica permite una completa resección con baja tasa de complicaciones.

Coincidimos con Deyhle et al.⁴ y Karita et al.,^8,9 que afirman que la utilización de la mucosectomía modifica el manejo de los lesiones polipodeas sésiles y planas, permitiendo su resección luego de la inyección submucosa.

Dicha técnica facilita la resección de grandes lesiones no pediculadas favoreciendo el análisis histopatológico completo.⁹

El tiempo promedio de resección de nuestra serie fue de 50,7 minutos. Consideramos que las dos variables influyentes en la duración del procedimiento fueron la técnica utilizada y la localización de las lesiones.

Utilizamos la técnica de piecemeal en un 53,6% de los casos, registrando un tiempo mayor para este grupo, en comparación a técnica en block y el 53.6% de las lesiones se ubicaron en el colon proximal.

Sakmoto Et al., establecen un tiempo promedio de 40 minutos, siendo este más prolongado al utilizar la técnica de piecemeal, relacionando dicha técnica al mayor tamaño de los pólipos, sumando a la localización proximal como factor influyente en el incremento de los tiempos.¹⁰

Todos los procedimientos fueron realizados por cirujanos coloproctólogos entrenados en colonoscopia terapéutica, utilizando protocolo de técnica de mucosectomía.

Yoshida et al., refiere que el tiempo del procedimiento realizado por endoscopistas menos experimentados es más prolongado que por profesionales más entrenados. Asegura que la inyección de solución salina disminuye la duración del procedimiento.¹¹

Otros autores, demuestran que la infiltración de ácido hialurónico 0,13% acortan los tiempos de la mucosectomía, generando una mayor elevación de la lesión en comparación a la utilización de solución salina y márgenes más seguros, aún en endoscopístas menos entrenados.¹²

Las grandes lesiones sésiles y planas de colon se han encontrado en 0,8 a 5,2% de los pacientes sometidos a colonoscopia para diferentes indicaciones.¹³

Estas lesiones representan un reto terapéutico porque se asocian con una mayor incidencia de la displasia de alto grado o adenocarcinoma y complicaciones post procedimiento como sangrado o perforación.

Registramos un tamaño promedio de 20,3 mm en nuestra serie.

Siendo la lesión más grande de 50 mm. Todas ellas planas o sésiles.

Moss et al., refieren que la polipectomía simple es utilizada para el manejo de lesiones pediculadas, en tanto que la Mucosectomía debe ser indicada para el tratamiento de lesiones sésiles y planas, estableciendo 3 cm como límite superior para su resección en block.¹⁴

En dicho estudio, la tasa de resección en bloque (70%) refleja la conveniencia de su uso para las lesiones de colon de hasta 3 cm.

En referencia al trabajo de Moss et al. establecimos 3 cm como valor de corte para indicar la técnica a realizar. La resección en bloque se indicó para 46.3% de los pólipos de hasta 3 cm en tanto para 53,6% de los mayores de 3 cm, utilizamos la técnica de piece meal.

Es aceptado que las lesiones mayores de 3 cm presentan mayor dificultad para el tratamiento endoscópico y la resección por técnica de piecemeal es necesaria.^15,16 Este tipo de resección impide la adquisición de muestras apropiadas y una evaluación correcta de los márgenes.

La mucosectomía asistida por laparoscopía, nos fue de utilidad en lesiones planas mayores de 3 cm, localizadas en el fondo cecal. Utilizándose la resección piecemeal en todos los casos, sin presencia de recidiva posterior, ni complicaciones.

La cirugía combinada endolaparoscópica (CELS) es considerada por varios autores, como un abordaje seguro que permite la resección de grandes lesiones, evitando resecciones intestinales innecesarias, controlando las potenciales complicaciones, con tiempos recuperación, similares a la colonoscopía sola.^17,18

La mayoría de los adenomas y cánceres intramucosos pueden ser resecados por mucosectomía.

Consideramos recidiva como la aparición de tejido adenomatoso o carcinoma en el sitio marcado, de la mucosectomía previa.

Registramos una tasa global de recidiva local de 9,7%, comparable a otras publicaciones,^19-21 con un seguimiento medio de 14.4 meses.

Varios publicaciones describen tasas de recurrencia local de entre 0 y 16% después de la resección por mucosectomía de pólipos sesiles y planos.15,22,23 Kudo et al.5 informó sobre la resección de 404 cánceres colorrectales sésiles o planos ninguna recidiva durante el seguimiento.

El estudio de Tanaka et al. mostró recidiva local en 7,4% de los 68 pacientes después de un seguimiento medio de 60 meses.²⁴

En un estudio publicado por Tung et al. la tasa de recidiva local fue del 6,9%.²⁵

En nuestra serie, todas las piezas anatomopatológicas de recidivas mostraron tejido adenomatoso y ninguna mostró presencia de células malignas.

Todas estas lesiones pudieron ser tratadas por endoscopía. Se confirma el concepto de Tung et al. que el diagnóstico temprano de recidiva local es pasible de manejo endoscópico.²⁵

Varios estudios publicados, afirman que la mayoría de las recurrencias locales son tratadas exitosamente por endoscopia.^23,26

La aparición de carcinoma después de la eliminación de los pólipos adenomatosos es raro. En sólo un estudio, publicado por Walsh et al. se informó carcinoma en el 5% de los pacientes durante el seguimiento.¹⁶ En nuestra serie no se ha presentado esta condición.

Hay datos limitados sobre la comparación de las tasas de recurrencia después de la resección en bloque y piecemeal.²⁷

Nuestra serie demostró que la recurrencia local después de la resección piecemeal (13,6%) es el doble en comparación con las resecciones en bloque (5,2%), no siendo estadísticamente significativo.

Coincidimos con J. Mannath et al., que registran una tasa de recaída local 5.5 veces mayor en el subgrupo de peace meal vs. en bloque, ajustando dicha variable al mayor tamaño de las lesiones tratadas por piecemeal.²⁸

Bedogni et al. reportan una tasa de recidiva local de 11%, resultado de un análisis univariado de resección de piece meal y lesiones mayores a los 3 cm.²⁹

Un estudio reciente mostró mayores tasas de recurrencia local para lesiones de entre 20 mm a 40 mm luego de resecciones parciales.³⁰

En nuestra serie el 75% (3/4) de las recidivas se observaron en lesiones mayores de 20 mm.

Walsh et al., refieren que la revisión de la literatura en relación a las complicaciones, ha demostrado que las mismas son pasibles de tratamiento expectante en su mayoría. Aseguran al igual que otras series, que el sangrado y el síndrome de quemadura transmural son los más frecuentes. La morbilidad por dichos eventos es del 5% a 6%, incrementado por la transfusión de sangre o la perforación intestinal.^15,16

Registramos una tasa global de complicaciones de 7.3%.

Representados por dos casos de hemorragia tardía postprocedimiento que se resolvieron mediante clips endoscópicos y un caso de dolor abdominal que resolvió con tratamiento médico.

 

CONCLUSIÓN

---

La mucosectomía es una técnica que realizada por cirujanos coloproctólogos formados y entrenados en videocolonoscopía muestra tasas de recurrencia y complicaciones bajas.

Esta técnica permite la obtención de adecuado material para el estudio anatomopatológico.

Considerando que las recurrencias en su mayoría son adenomas, de manejo endoscópico.

El tamaño de las lesiones y los resultados anatomopatológicos marcan los intervalos de seguimiento.

 

 

---

 

BIBLIOGRAFÍA

1. International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Cancer Mondial. Accessed 15 Jan 2013.
2. Mahadeva S, Rembacken BJ. Standard ‘‘inject and cut’’ endoscopic mucosal resection technique is practical and effective in the management of superficial colorectal neoplasms. Surg Endosc. 2009;23:417–422.
3. Seewald S, Soehendra N. Perforation: part and parcel of endoscopic resection? Gastrointest Endosc. 2006;63:602–605.
4. Deyhle P, Largiader F, Jenney S et al. a method for an endoscopic electroresection of sessile colonic polyps. Endoscopy 1973; 5: 38–40.
5. Kudo S, Tamegai Y, Yamano H et al. Endoscopic mucosal resection of the colon: The Japanese technique. Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. 2001; 11: 519–35.
6. Kudo S, Kashida H, Nakajima T et al. Endoscopic diagnosis and treatment of early colorectal cancer. World J Surg 1997; 21: 694. ± 701.
7. Kuipers EJ, Rosch T and Bretthauer M. Colorectal cancer screening: Optimizing current strategies and new directions. Nat Rev Clin Oncol 2013; 10: 130–142.
8. Karita M, Tada M, Okita K, Kodama T. Endoscopic therapy for early colon cancer: the strip biopsy resection technique. Gastrointest Endosc1991; 37: 128 ± 132.
9. Karita M, Tada M, Okita K. The successive strip biopsy partial resection technique for large early gastric and colon cancers. Gastrointest Endosc 1992; 38: 174 ± 178.
10. Taku Sakamoto, Takahisa Matsuda, Takeshi Nakajima and Yutaka Saito.Efficacy of Endoscopic Mucosal Resection With Circumferential Incision for Patients With Large Colorectal Tumors. Clinical Gastroenterology and Hepatology.2012;10:22– 26.
11. Yoshida N, Naito Y, Kugai M, et al. Efficacy of hyaluronic acid in endoscopic mucosal resection for colorectal tumors. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26:286–291.
12. Fujishiro M, Yahagi N, Kashimura K, et al. Different mixtures of sodium hyaluronate and their ability to create submucosal fluid cushions for endoscopic mucosal resection. Endoscopy. 2004;36: 584–589.
13. Fukami N, Lee JH (2006) Endoscopic treatment of large sessile and flat colorectal lesions. Curr Opin Gastroenterol 22:54–59.
14. Moss A, Bourke MJ, Tran K, et al. Lesion isolation by circumferential submucosal incision prior to endoscopic mucosal resection (CSI-EMR) substantially improves en bloc resection rates for 40-mm colonic lesions. Endoscopy 2010;42: 400 – 404.
15. Binmoeller KF, Bohnacker S, Seifert H et al. Endoscopic snare excision of “giant” colorectal polyps. Gastrointest Endosc 1996; 43: 183 ± 188.
16. Walsh RM, Ackroyd FW, Shellito PC. Endoscopic resection of large sessile colorectal polyps. Gastrointest Endosc 1992; 38: 303 ± 309.
17. Franklin, M. · Portillo, G Laparoscopic Monitored Colonoscopic Polypectomy: Long-Term Follow-Up World Journal of Surgery (2009).
18. Wilhelm, D. · Delius, S. · Weber, L., et al. Combined laparoscopic–endoscopic resections of colorectal polyps: 10-year experience and follow-up Surgical Endoscopy (2009).
19. Hurlstone DP, Sanders DS, Cross SS, George R, Shorthouse AJ, Brown S. A prospective analysis of extended endoscopic mucosal resection for large rectal villous adenomas: an alternative technique to transanal endoscopic microsurgery. Colorectal Dis. 2005;7:339–344.
20. Regula J, Wronska E, Polkowski M, et al. Argon plasma coagulation after piecemeal polypectomy of sessile colorectal adenomas: long-term follow-up study. Endoscopy. 2003;35:212– 218.
21. Mahadeva S, Rembacken BJ. Standard ‘‘inject and cut’’ endoscopic mucosal resection technique is practical and effective in the management of superficial colorectal neoplasms. Surg Endosc. 2009;23:417–422.
22. Bergmann U, Beger HG. Endoscopic mucosal resection for advanced non-polypoid colorectal adenoma and early stage carcinoma. Surg Endosc 2003; 17: 475 ± 479.
23. Doniec JM, Lohnert MS, Schniewind B et al. Endoscopic removal of large colorectal polyps: prevention of unnecessary surgery? Dis Colon Rectum 2003; 46: 340 ± 348.
24. Tanaka S, Haruma K, Oka S et al. Clinicopathologic features and endoscopic treatment of superficially spreading colorectal neoplasms larger than 20 mm. Gastrointest Endosc 2001; 54: 62 ± 66.
25. Tung SY, Wu CS. Clinical outcome of endoscopically removed early colorectal cancer. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: 1175 ± 1179.
26. Ahmad NA, Kochman ML, Long WB et al. Efficacy, safety, and clinical outcomes of endoscopic mucosal resection: a study of 101 cases. Gastrointest Endosc 2002; 55: 390 ± 396.
27. Hotta K, Fujii T, Saito Y, Matsuda T. Local recurrence after endoscopic resection of colorectal tumors. Int J Colorectal Dis. 2009;24:225–230.
28. J. Mannath V. Subramanian R, Singh E, Telakis K, Ragunath Polyp Recurrence After Endoscopic Mucosal Resection of Sessile and Flat Colonic Adenomas Dig Dis Sci (2011) 56:2389– 2395.
29. Luigiano C, Consolo P, Scaffidi MG, et al. Endoscopic mucosal resection for large and giant sessile and flat colorectal polyps: a single-center experience with long-term follow-up. Endoscopy. 2009;41:829–835.
30. Bedogni G, Beryoni G, Ricci E, et al. Colonoscopic excision of large and giant colorectal polyps: technical implications and results over eight years. Dis Colon Rectum 1986; 29: 831± 835.

Trasplante de Microbiota Fecal: Indicaciones, Metodología y Perspectivas Futuras

REV ARGENT COLOPROCT | 2015 | VOL. 26, Nº 4 : 225-234

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

RESUMEN

La historia de la terapéutica está llena de ejemplos en los que ha sido necesario romper con ideas establecidas para encontrar medios de tratamiento nuevos, cuya simplicidad parece a veces obvia a posteriori. Algunos ejemplos pueden ser la colocación de TIPS en la hipertensión portal o la erradicación de Helicobacter pylori en la enfermedad péptica. En esta revisión, presentamos a los lectores un procedimiento de raíces antiguas, pero que se encuentra ahora mismo en el centro del interés de una buena parte de la comunidad de gastroenterólogos: el trasplante de microbiota fecal (TMF). El concepto rompe con la consideración intuitiva de las bacterias como elementos siempre dañinos y presta atención a la que probablemente es la más humilde y denostada de las excretas del cuerpo humano: las heces. La sorpresa y a veces la jocosidad con la que el procedimiento se recibe en ocasiones, se ven contestadas por su alta eficacia y por el número de pacientes a los que ha ayudado, que se puede ya cifrar en miles. Más aún, el TMF abre las puertas a una línea económicamente accesible de investigación en otras enfermedades del ser humano, tanto digestivas como extradigestivas. Nuestro interés por el procedimiento es reciente, y nuestra experiencia aún corta. Sin embargo, el tiempo de estudio y reflexión empleado en la puesta en marcha de nuestro programa (que creemos es el único que en España cuenta con una estructura estable), puede ser de utilidad a otros compañeros, y es esto lo que nos mueve a escribir esta revisión.

 

PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LA MANIPULACIÓN TERAPÉUTICA DE LA MICROBIOTA INTESTINAL 

---

La manipulación de la microbiota intestinal no es una novedad en la historia de la medicina. Los primeros ejemplos provienen de la medicina veterinaria: Fabricio di Aquapendente en el siglo XVII ya describe la ingesta de heces para aliviar ciertos padecimientos intestinales del ganado rumiante.¹ En la medicina humana encontramos ejemplos desde la época Imperial de China, donde los médicos de entonces utilizaban diferentes preparados y suspensiones de material fecal para tratar todo tipo de padecimientos gastrointestinales como dispepsia, estreñimiento, diarrea o dolor abdominal.²

Ya en el siglo XX encontramos referencias de los consejos dados por los beduinos del desierto norteafricano a los soldados de la Segunda Guerra Mundial en cuanto a la ingesta de heces de dromedarios para tratar la disentería que frecuentemente padecían los combatientes. La primera publicación relevante en la Medicina moderna la encontramos hace casi sesenta años en el trabajo seminal de Eiseman y col. en donde se describe una serie de casos de colitis fulminante por C. difficile tratados mediante enemas fecales de retención, con una alta tasa de éxito y escasos efectos adversos asociados.³ A partir de este momento, el interés por el TMF decae durante las sucesivas décadas hasta los nuevos trabajos que han reabierto el entusiasmo en torno a esta "transgresora" modalidad terapéutica que promete un futuro, cuanto menos, interesante y fructífero.

Cada vez son más los centros en todo el mundo que ofrecen la bacterioterapia fecal entre su cartera de servicios. En el Center for Digestive Diseases de Nueva Gales del Sur (Australia), dirigido por el Dr. Thomas Borody, se concentra la mayoría de los casos realizados hasta la fecha.⁴ La aceptación por parte de los pacientes es en general buena e incluso muchos de ellos aparecen por nuestras consultas demandando información a los especialistas en patología digestiva sobre estos tratamientos; todo ello queda reflejado en la explosión de información no especializada que puede encontrarse en los medios de comunicación o en internet.

 

 

MICROBIOTA INTESTINAL: CONCEPTO, COMPOSICIÓN, FUNCIONES Y PAPEL EN LA FISIOLOGÍA HUMANA

---

La microbiota se define como el conjunto de microorganismos de todo tipo (bacterias, bacteriófagos, archeas, hongos e incluso virus) que viven de forma fisiológica en las superficies de nuestro organismo y sus diferentes tractos (respiratorio superior, digestivo, genitourinario y piel y otras mucosas). De todas estas localizaciones, el tracto gastrointestinal supone el reservorio más complejo en el organismo de elementos de la microbiota. Para que el lector se haga una idea de su complejidad e importancia, éstos son algunos datos referentes a la microbiota intestinal:

• Supone, aproximadamente, un kilogramo de peso de un adulto sano.⁵
• Las células de la microbiota son más numerosas que las células del huésped sobre el que viven.
• Se calcula que los genes albergados en la microbiota son 150 veces más numerosos que los del propio genoma humano.⁶
• La microbiota intestinal interviene en incontables funciones fisiológicas y homeostáticas. Tan sólo estamos empezando a vislumbrar la magnitud de su contribución al correcto funcionamiento del cuerpo humano.

 

La densidad microbiana va aumentando progresivamente a lo largo del tracto gastrointestinal humano, siendo los segmentos más proximales regiones relativamente libres de microorganismos (103 células por mililitro) y constituyendo el colon la región donde encontramos la mayor densidad y variedad de microorganismos (1012 células por mililitro).⁷ En términos de composición bacteriana, en la microbiota de un individuo sano existe una importante diversidad microbiana, predominando los phyla Firmicutes y Bacteriodetes, seguidos bastante lejos por miembros de los phyla Actinobacteria y Verrucomicrobia.  

Para intentar sistematizar su estudio y comprensión se han descrito 3 enterotipos principales en adultos sanos. En el primero predominan las bacterias del género Bacteroides, en el segundo las del género Prevotella y en el tercero existe una alta proporción del género Ruminococcus. Estos enterotipos poseen distintas capacidades metabólicas y parecen ser independientes del sexo o de la edad del huésped; sin embargo, se ha observado que determinados tipos de dietas pueden contribuir a largo plazo al desarrollo de algún enterotipo concreto.⁸

• La multitud de funciones en las que interviene la microbiota intestinal requeriría una descripción detallada que excede los propósitos de esta revisión, Algunas de estas funciones son:
• Metabolismo intermediario: Los microorganismos intestinales proporcionan funciones metabólicas adicionales que el propio huésped no podría llevar a cabo sin ellos. 
• Metabolismo energético: diferentes tipos de microbiomas se han relacionado con el desarrollo de alteraciones metabólicas como la obesidad, diabetes o síndrome metabólico.⁹
• Desarrollo inmunológico y del epitelio intestinal. 
• Desarrollo neurológico (eje intestino-cerebro): Cada vez se le concede mayor importancia a la interrelación que se establece entre el Sistema Nervioso Central y el tracto gastrointestinal vía sistema nervioso entérico, nervio vago y neurotransmisor de producción digestiva. 

 

 

PROCEDIMIENTO

---

A día de hoy no existe un protocolo estandarizado y validado para el TMF. A continuación revisaremos distintos aspectos controvertidos relacionados con la preparación del donante y receptor, la suspensión fecal y su administración.

 

El donante y receptor de microbiota

Debido a la falta de estandarización de la selección y el cribado del donante en el TMF, los criterios en cada estudio son variables.¹⁰

Los tipos de donantes pueden ser familiares del paciente; individuos con contacto íntimo con el paciente (marido, esposa o pareja) o voluntarios sanos sin relación con el receptor.¹¹ Actualmente, se desconocen las características del donante ideal.¹² En un estudio multicéntrico controlado se observó que la tasa de curación de infección por C. Difficile no estaba influenciada por la relación entre el receptor y el donante.¹³ Por otro lado, un ensayo reciente en colitis ulcerosa (CU) sugiere que la respuesta sí parece influenciada por el tipo de receptor.¹⁴ La entrevista con el donante es especialmente importante para identificar riesgos de enfermedades que puedan pasar desapercibidas por no tener pruebas diagnósticas específicas, ser éstas poco sensibles o no ser útiles en el periodo ventana. El cribado del donante antes del TMF es similar al requerido para un trasplante de órganos añadiendo un análisis exhaustivo en el de las heces del donante¹¹  (Tablas 1 y 2). En algunos protocolos se han empleado laxantes osmóticos en la víspera de la donación.^15,16

Las características de los pacientes receptores de TMF se evaluaron en una revisión sistemática realizada por Sha y colaboradores, la edad de los pacientes se situó entre 16 meses y 95 años.¹⁷ La mayoría de los estudios no especifican las comorbilidades del paciente ni si la infección por C. Difficile era adquirida en la comunidad o nosocomial. 

Al margen de las diferentes indicaciones del TMF, los pacientes seleccionados para dicho tratamiento deben tener una esperanza de vida de al menos 3 meses. Muchos presentan comorbilidades que hay que considerar antes de realizar un TMF aunque no suelen llegar a contraindicar el procedimiento. Al igual que en el donante, no existe un consenso de los criterios de exclusión del receptor. En el estudio realizado por Van Nood y colaboradores se descartaron pacientes con inmunosupresión debida a quimioterapia reciente, infección por VIH con CD4 <240 o uso prolongado de prednisolona con dosis de al menos 60 mg diarios. Además, otras causas de exclusión fueron la gestación, el uso de antibióticos que no fuesen los propios del tratamiento por el C. Difficile, ingreso actual en una unidad de cuidados intensivos y el uso de drogas vasoactivas.¹⁸ Otros criterios de exclusión mencionados en la revisión de Bakken y colaboradores son la cirrosis hepática descompensada, trasplante reciente de médula ósea o uso de anti-TNF.¹⁵  Recientemente Kelly et al. han publicado un estudio retrospectivo que incluyó pacientes inmunocomprometidos (quimioterapia, trasplante de órganos sólidos, tratamiento con inmunosupresores y EII) sin encontrar complicaciones infecciosas atribuibles al TMF.¹⁹

 

Preparación del receptor

Algunos autores recomiendan la administración de soluciones evacuantes como el polietilenglicol el día previo a la realización del TMF, independientemente de la vía de administración elegida, siempre y cuando la situación clínica del paciente lo permita.^20,21 Aunque el empleo de este tipo soluciones en la preparación del receptor no ha demostrado una mayor eficacia, su uso podría reducir la densidad de bacilos de C. Difficile e incluso de esporas inactivas. 

Por otro lado, algunos protocolos han abogado por el uso de loperamida oral en dosis única o pauta múltiple (2 mg cada dos horas hasta un total de 8 mg) con el objetivo de facilitar la retención de la solución trasplantada.¹⁵ Otros autores no han empleado loperamida sin obtener por ello peores resultados.  

Cuando se utiliza la vía nasogástrica o nasoyeyunal la mayoría de grupos de trabajo administran al receptor inhibidores de la bomba de protones la noche anterior y la mañana del procedimiento con el objetivo de atenuar un posible efecto negativo de la secreción ácida gástrica sobre la microbiota trasplantada.¹⁵

Otro aspecto controvertido lo constituye el uso de antibióticos en la infección por C. Difficile. Algunos investigadores no contemplan el uso de antibióticos a la hora de realizar TMF¹⁵ y otros administran vancomicina los días previos al procedimiento.18,22 ¿Si se administran, cuándo es el momento de suspenderlos? Hay autores que recomiendan suspender la antibioticoterapia entre 1 y 3 días antes del TMF.²³ En un estudio recientemente publicado en infección grave/complicada por C. Difficile sin respuesta a tratamiento antibiótico se optó por reintroducir la vancomicina 24-48 horas tras el procedimiento si en la colonoscopia se objetivaban pseudomembranas, manteniéndola hasta la resolución de la infección durante un mínimo de cinco días.¹⁶

 

 

 

 

 

Preparación de las muestras

No disponemos de estudios controlados que evalúen la mejor forma de preparar de la suspensión fecal por lo que existe gran heterogeneidad en cuanto a la confección de las muestras.

Con respecto a las heces, la mayoría de los protocolos utilizan heces frescas conservadas en nevera y recomiendan que el tiempo transcurrido entre donación e infusión sea inferior a 24 horas y preferiblemente inferior a 6 horas.15 Hamilton et al. emplearon un crioprotector añadido a la suspensión fecal que permitía almacenarla congelada hasta 8 semanas, y obtuvieron resultados comparables en términos de eficacia a los de estudios que utilizan heces frescas, por lo que la microbiota no parece alterarse con la congelación.²⁴ La congelación de las heces ofrece importantes ventajas como la eliminación del olor fecal y su mayor facilidad de uso. Se han empleado cantidades dispares de heces que oscilan entre 5 y 300 gramos.¹⁷ Se ha observado que en infección por C. Difficile el riesgo de recidiva puede ser hasta 4 veces mayor cuando se emplean menos de 50 gramos de heces.²⁵ 

Se han utilizado distintas sustancias como  el agua, la leche o el yogur como diluyentes, siendo el suero salino fisiológico el más comúnmente empleado.²⁶ En infección recurrente por C. Difficile las soluciones preparadas con agua han presentado tasas de curación más elevadas (98,5%) que las que utilizan suero salino (86%) aunque el riesgo de recurrencia puede llegar a ser hasta dos veces mayor cuando se emplea agua que cuando se utiliza suero salino.²⁶ El volumen empleado oscila entre 50 y 500 ml.²⁴

Las heces y el diluyente deben homogeneizarse en una batidora y posteriormente se filtra la solución obtenida. El volumen de solución administrada varía entre 25 y 1500cc, objetivando mayor tasa de resolución de infección por C. Difficile a mayor volumen (97% con 500cc versus 80% con volúmenes inferiores a 200cc).²⁶

 

Vías de administración

Para la administración de la solución se han empleado diversas vías. En una reciente revisión sistemática se recoge que en pacientes adultos la colonoscopia ha sido la vía más utilizada (42%) seguida de la nasogástrica (22,7%), los enemas (12,4%), la combinación de varias vías (11,8%) y la nasoyeyunal (2,5%).²⁴

La vía digestiva alta ha demostrado su eficacia en estudios observacionales y en un estudio aleatorizado controlado en infección por C. Difficile.¹⁸ Asimismo, ha sido la escogida en un reciente ensayo clínico en CU.²⁷ El posible rechazo por parte del receptor y el riesgo de aspiración constituyen sus principales desventajas.

Aunque podría pensarse que la administración por enemas podría ser menos efectiva por alcanzar solo hasta ángulo esplénico, numerosos casos publicados reflejan buenos resultados de esta vía en infección por C. Difficile tanto a nivel hospitalario como mediante autoinfusión en domicilio, constituyendo una vía eficaz, segura y barata.^28,29 La colonoscopia permite la administración de la suspensión a lo largo de todo el colon e íleon terminal pero añade costes y riesgo de perforación especialmente en pacientes con infección grave por C. Difficile. Se han planteado diferentes formas de llevar a cabo la administración de la solución durante la colonoscopia, siendo una de las más utilizadas la instilación gradual cada 5-10 cm en retirada.³⁰

No está establecida la vía óptima de administración. Recientemente se publicado un estudio que recoge 182 casos de infección recurrente por C. Difficile que objetivó una eficacia discretamente superior de la vía colonoscópica (95%) frente a la vía nasogástrica (85%) aunque sin alcanzar significación estadística.²⁸ Por tanto, la ruta de administración deberá escogerse teniendo en cuenta la experiencia del centro y la situación clínica del paciente de forma que, por ejemplo, la presencia de íleo debe hacer obviar la vía alta.

Aproximadamente el 80% de los casos recogidos en la literatura han empleado una administración única que ha sido eficaz para curar la infección por C. Difficile.¹⁷ Otros pacientes han requerido varios procedimientos para lograr la resolución de la diarrea.³¹ No existe evidencia suficiente a día de hoy para establecer el número ni la frecuencia óptima de TMF necesarios para lograr el éxito terapéutico.

 

 

TMF EN CLOSTRIDIUM DIFFICILE: ESCENARIOS, EVIDENCIA Y RESULTADOS

---

La infección por C. Difficile puede producir desde un cuadro leve con diarrea acuosa hasta una colitis pseudomembranosa con perforación o shock. Su incidencia ha ido en aumento en los últimos años siendo una importante causa de diarrea nosocomial en nuestro medio.¹⁰ Los principales factores de riesgo para adquirir la infección son la edad avanzada, el uso de antibioterapia, la hospitalización, la inmunosupresión, las neoplasias y el uso de inhibidores de la bomba de protones.^11-13,32 La base del tratamiento es la suspensión del tratamiento antibiótico que el paciente tomaba previamente y el inicio de metronidazol y/o la vancomicina.³³ En las últimas décadas se ha producido un aumento de los fracasos terapéuticos con metronidazol y vancomicina con un preocupante número de casos recurrentes de hasta un 15-30%.³⁴ Como tratamiento antibiótico alternativo existe la fidaxomicina, un antibiótico macrocíclico oral que ha demostrado tener una eficacia similar a la vancomicina.³⁵

Actualmente, la principal indicación del TMF es la infección por C. Difficile en tres escenarios distintos: la infección recurrente, la infección grave y la infección en pacientes con EII. A pesar de que en los trabajos publicados existe una gran heterogeneidad respecto a la metodología empleada y el tipo de pacientes, la evidencia disponible apoya una clara efectividad terapéutica de este procedimiento en la infección por C. Difficile. 

Recientes revisiones sistemáticas publicadas en 201328 y 201417,36 y que incluyen dos ensayos clínicos de alto impacto, concluyen que en términos generales la eficacia del TMF tiene una tasa de curación que ronda el 90%, siendo suficiente una sola dosis en la mayoría de los casos. Todos los estudios analizados presentaron una eficacia mayor del 50%, incluso en pacientes inmunodeprimidos, con edad avanzada o enfermedades graves con una tasa de curación mayor del 80%.37 

A día de hoy la única indicación del TMF recogida en las guías de práctica clínica es la recurrencia de la infección a partir del tercer episodio.^33,38 Respecto al primer escenario, la colitis por C. Difficile recurrente, existen tres ensayos clínicos publicados. El primero presentó una tasa del 81% en la resolución de los síntomas.¹⁸ En el segundo se compararon distintas vías de infusión sin grupo control logrando un 70% de curación y sin observarse diferencias respecto al modo de administración.³⁹ El tercero sin grupo control y con administración mediante TMF en forma de cápsulas, presentó una tasa de éxito del 70% con una sola dosis y de hasta un 90% tras una segunda.⁴⁰

En la infección grave por C. Difficile la experiencia es menor. La mayoría de estudios son series de casos donde se observa una alta tasa de resolución de hasta el 84% como tratamiento de primera línea y del 92% como tratamiento de segunda intención.41 Otros casos publicados han mostrado rápida recuperación tras TMF en pacientes con colitis grave por C. Difficile.^42-44 

La infección por C. Difficile se ha relacionado con un aumento de la gravedad y la mortalidad de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), siendo recomendable el cribado de dicha infección en el momento del brote. Existen estudios observacionales con resolución completa mediante el TMF de la infección refractaria por C. Difficile en pacientes con EII.^24,45 En este tipo de pacientes pueden ser necesarias infusiones adicionales para asegurar la correcta erradicación de la infección.⁴⁵

La experiencia de nuestro centro, aún limitada, será objeto de una próxima comunicación. Solamente hemos tratado pacientes con infección recurrente por C. Difficile, pero podemos dar fe de la buena tolerancia y del efecto, clínica y microbiológicamente bien definido, de este procedimiento.

 

TMF EN ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

---

La hipótesis etiopatogénica actual de la EII sitúa al genotipo y a la microbiota intestinal como los dos agentes principales en el desarrollo de esta entidad. En individuos genéticamente predispuestos, factores tanto endógenos como exógenos parcialmente conocidos entre los que destaca la flora intestinal, desencadenarían una activación anómala del sistema inmunitario a nivel de la mucosa. Tras la infección por C. Difficile, probablemente sea la indicación que más interés ha suscitado en la comunidad científica y de la que más evidencia se dispone. 

En el ámbito de la CU la primera publicación apareció en el año 1989. El investigador Justin Bennet, afecto de CU, fue el primero en aventurarse a probar la eficacia del TMF al autoimplantarse un enema de retención de solución de microbiota.⁴⁶ A los 6 meses del procedimiento Bennet se encontraba asintomático y libre de toda medicación. Hasta el año 2015 toda la información disponible en la literatura provenía de casos aislados y pequeños estudios de cohortes. Este año se han dado conocer los resultados de los 2 primeros ensayos clínicos aleatorizados.^14,37 Moayyedi et al. aleatorizaron 75 pacientes con CU a recibir un TMF vía enema de retención de 50 ml semanalmente durante 6 semanas (n=38) o placebo (n=35). La tasa de remisión clínica y endoscópica fue de un 24% el grupo TMF y de un 5% en el grupo placebo (p=0.03), sin diferencias significativas en los efectos adversos entre ambos grupos. Este estudio además sugiere que las características del donante y el tiempo de evolución de la enfermedad podrían influir en la eficacia del TMF.14 Por otro lado, Rossen et al., aleatorizaron 50 pacientes con una proporción 1:1 a recibir un TMF de donante sano vs. TMF autólogo como grupo control. La ruta de administración fue la sonda nasoyeyunal y se realizó una instilación al inicio del estudio y otra tres semanas más tarde. En este ensayo clínico no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la tasa de remisión del grupo tratamiento (30.4%) vs. TMF autólogo (20%). Entre las posibles razones que explicarían la ausencia de diferencias significativas los autores barajan el bajo tamaño muestral, el modo de administración y el hecho de que únicamente se realizaron 2 sesiones de TMF.³⁷

Por último, existe una revisión sistemática con metaanálisis, donde se incluye uno de estos ensayos, que estima que la tasa de remisión con el TMF se situaría en torno a un 22%; una cifra considerablemente inferior a las series inicialmente publicadas que lograban tasas del 67,7 -100%.^47,48

En el terreno de la enfermedad de Crohn la evidencia disponible es aún más escasa y no se dispone aún de ningún ensayo clínico aleatorizado. El primer caso fue publicado por Borody et al. en el año 1989 en un varón de 31 años con enfermedad corticorrefractaria.49 Aunque la respuesta inicial fue satisfactoria, el paciente sufrió una recaída de su enfermedad 18 meses después del TMF. Posteriormente se publicaron varias series de casos con resultados decepcionantes que mitigaron el entusiasmo inicial en esta indicación.^50-52 Sin embargo, dos recientes estudio pilotos sin grupo control que incluyeron un total de 39 pacientes han obtenido tasas de remisión por encima del 70%.53,54

En definitiva, aunque los estudios existentes señalan que el TMF se postula como una nueva terapia segura y eficaz en la EII, aún queda un largo camino por recorrer hasta poder clarificar cómo debe administrarse, cuándo y a qué subgrupo de pacientes. 

 

EFECTOS ADVERSOS Y SEGURIDAD

---

A pesar de que en el mundo ya se han realizado miles de TMF, la naturaleza retrospectiva de gran parte de los estudios, el posible sesgo de publicación, la falta de rigurosidad en la recogida de efectos adversos y la escasez de seguimiento a largo plazo hacen que la información disponible deba ser interpretada con cautela. A corto plazo, el TMF suele ser bien tolerado con efectos adversos escasos, leves y transitorios. Los síntomas más comunes en los primeros días son sensación de hinchazón, dolor abdominal, diarrea, flatulencia y nauseas. Otros efectos secundarios descritos son vómitos, estreñimiento, fiebre, prurito, cefalea, clínica catarral y elevación de la proteína C reactiva.^17,18 A estos efectos adversos habría que añadir los riesgos y complicaciones inherentes al medio de administración (endoscópico, enema o sonda nasoyeyunal).

Aunque poco frecuentes, también se han notificado efectos secundarios graves tras el TMF. Destacan 2 casos de infección por norovirus,⁵⁵ un enfermo con bacteriemia por E. Coli 24 horas después del TMF56 y casos esporádicos de reactivación de CU y enfermedad de Crohn.^57,58 A pesar de que existen 2 casos de fallecimientos por peritonitis y neumonía días después del procedimiento, su asociación con el TMF no quedó plenamente establecida.⁵⁹  Hasta la fecha no se han comunicado muertes con una relación causal directa con el TMF.

La información disponible a largo plazo es muy limitada. La mayor preocupación, por muy riguroso que sea el cribado, es la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no reconocidos como ya ocurrió en el pasado con la hepatitis C o el VIH. Además, existe la posibilidad teórica de que el cambio en la microbiota pueda favorecer la aparición de patología de naturaleza autoinmunitaria, inflamatoria e incluso neoplásica. 

 

TMF EN OTRAS INDICACIONES

---

Las fronteras del TMF se van ampliando año tras año. Existen casos aislados y pequeñas series que sugieren que puede ser útil en el síndrome del intestino irritable y en el estreñimiento crónico.^60,61 Diversas líneas de investigación demuestran su importancia en patología extradigestiva, fundamentalmente en la obesidad y diabetes mellitus tipo.² La base biológica que fundamenta estos trabajos es que la microbiota de las personas delgadas difiere notablemente de la de sujetos obesos.⁶² El grupo de Vrieze et al. han sido pioneros primeros en realizar un ensayo aleatorizado en 18 pacientes con síndrome metabólico. El grupo control (n= 9) recibió un TMF autólogo mientras que el grupo tratamiento recibió microbiota procedente de individuos con un IMC < 23. Observaron que en el grupo tratamiento se produjo un aumento significativo de la sensibilidad a la insulina.⁶³

En nuestra búsqueda también se recogen casos aislados con resultados prometedores en el autismo,64 enfermedad de Parkinson,65 encefalopatía hepática, síndrome de fatiga crónica,66 esclerosis múltiple,⁶⁷ erradicación de bacterias multirresistentes, sensibilidad a los antirretrovirales frente al VIH y pancreatitis aguda.⁶⁴

 

CONCLUSIONES Y FUTURO

---

Bacterias y patología es una asociación decimonónica que se aleja del concepto actual de microbiota. La microbiota intestinal vive e interactúa de forma dinámica con el huésped jugando un papel decisivo en su estado de salud y enfermedad. El interés creciente en este campo se ve reflejado en el abrumador número de publicaciones científicas que aparecen diariamente. El TMF es un procedimiento seguro (al menos a corto -medio plazo), barato y que ha demostrado modificar la microbiota del receptor enfermo y asemejarla a la del donante sano. En una era en la que el incremento de la sofisticación de los fármacos corre paralelo al aumento exponencial de su precio, el disponer de una técnica como el TMF es probablemente de gran interés en pacientes o en medios sanitarios cuyo acceso a determinados tratamientos se puede ver limitado por motivos económicos. Dispone a día de hoy de evidencia sólida que avala su eficacia en la infección por C. Difficile (especialmente en infección recurrente), constituyendo una herramienta terapéutica que los centros sanitarios de referencia deben ofertar en su cartera de servicios por ser ya la mejor alternativa existente en un subgrupo de enfermos. Su eficacia en otras indicaciones, especialmente en la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome metabólico, aunque prometedora es todavía preliminar. Quedan aún muchos aspectos pendientes de perfilar como la forma óptima de preparación y administración de la solución fecal, la seguridad a largo plazo o el número ideal de sesiones. De la evidencia disponible se deduce que muy probablemente no sea válido un procedimiento idéntico en todos los pacientes y que sólo un subconjunto de la flora trasplantada es la responsable de los efectos beneficiosos. Las formulaciones encapsuladas y el trasplante selectivo de microbiota son opciones prometedoras que permitirán individualizar y homogeneizar el procedimiento.

Los más de 100 ensayos clínicos en marcha (https://clinicaltrials.gov) que se darán a conocer en los próximos años serán cruciales para ver si finalmente el TMF se hace un hueco, o no, en la rutina de los centros sanitarios.

 

---

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Borody TJ, Warren EF, Leis SM, Surace R, Ashman O, Siarakas S. Bacteriotherapy using fecal flora: toying with human motions. Journal of clinical gastroenterology. Jul 2004;38(6):475-483.
2. Zhang F, Luo W, Shi Y, Fan Z, Ji G. Should we standardize the 1,700-year-old fecal microbiota transplantation? The American journal of gastroenterology. Nov 2012;107(11):1755; author reply p 1755-1756.
3. Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery. Nov 1958;44(5):854-859.
4. Borody TJ, Paramsothy S, Agrawal G. Fecal microbiota transplantation: indications, methods, evidence, and future directions. Current gastroenterology reports. Aug 2013;15(8):337.
5. Savage DC. Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Annual review of microbiology. 1977;31:107-133.
6. Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. Mar 4 2010;464(7285):59-65.
7. Stearns JC, Lynch MD, Senadheera DB, et al. Bacterial biogeography of the human digestive tract. Scientific reports. 2011;1:170.
8. Garcia Garcia de Paredes A, Rodriguez de Santiago E, Aguilera-Castro L, Ferre-Aracil C, Lopez-Sanroman A. [Fecal microbiota transplantation]. Gastroenterologia y hepatologia. Mar 2015;38(3):123-134.
9. Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. Oct 4 2012;490(7418):55-60.
10. Pituch H. Clostridium difficile is no longer just a nosocomial infection or an infection of adults. International journal of antimicrobial agents. Mar 2009;33 Suppl 1:S42-45.
11. Bartlett JG, Gerding DN. Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Jan 15 2008;46 Suppl 1:S12-18.
12. McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay hospitals, 1996-2003. Emerging infectious diseases. Mar 2006;12(3):409-415.
13. Pepin J, Saheb N, Coulombe MA, et al. Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Nov 1 2005;41(9):1254-1260.
14. Moayyedi P, Surette MG, Kim PT, et al. Fecal Microbiota Transplantation Induces Remission in Patients With Active Ulcerative Colitis in a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology. Jul 2015;149(1):102-109 e106.
15. Bakken JS, Borody T, Brandt LJ, et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. Dec 2011;9(12):1044-1049.
16. Fischer M, Sipe B, Rogers N, et al. Faecal microbiota transplantation plus selected use of vancomycin for severe‐complicated Clostridium difficile infection: description of a protocol with high success rate. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2015;42(4):470-476.
17. Sha S, Liang J, Chen M, et al. Systematic review: faecal microbiota transplantation therapy for digestive and nondigestive disorders in adults and children. Alimentary pharmacology & therapeutics. May 2014;39(10):1003-1032.
18. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. The New England journal of medicine. Jan 31 2013;368(5):407-415.
19. Kelly CR, Ihunnah C, Fischer M, et al. Fecal microbiota transplant for treatment of Clostridium difficile infection in immunocompromised patients. The American journal of gastroenterology. Jul 2014;109(7):1065-1071.
20. Brandt LJ, Aroniadis OC. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques, indications, and outcomes. Gastrointestinal endoscopy. Aug 2013;78(2):240-249.
21. Borody TJ, Warren EF, Leis S, Surace R, Ashman O. Treatment of ulcerative colitis using fecal bacteriotherapy. Journal of clinical gastroenterology. Jul 2003;37(1):42-47.
22. Allegretti JR, Hamilton MJ. Restoring the gut microbiome for the treatment of inflammatory bowel diseases. World journal of gastroenterology : WJG. Apr 7 2014;20(13):3468-3474.
23. Rohlke F, Surawicz CM, Stollman N. Fecal flora reconstitution for recurrent Clostridium difficile infection: results and methodology. Journal of clinical gastroenterology. Sep 2010;44(8):567-570.
24. Hamilton MJ, Weingarden AR, Sadowsky MJ, Khoruts A. Standardized frozen preparation for transplantation of fecal microbiota for recurrent Clostridium difficile infection. The American journal of gastroenterology. May 2012;107(5):761-767.
25. Rohlke F, Stollman N. Fecal microbiota transplantation in relapsing Clostridium difficile infection. Therapeutic advances in gastroenterology. Nov 2012;5(6):403-420.
26. Gough E, Shaikh H, Manges AR. Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Nov 2011;53(10):994-1002.
27. Rossen NG, Fuentes S, van der Spek MJ, et al. Findings From a Randomized Controlled Trial of Fecal Transplantation for Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology. Jul 2015;149(1):110-118 e114.
28. Kassam Z, Lee CH, Yuan Y, Hunt RH. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis. The American journal of gastroenterology. Apr 2013;108(4):500-508.
29. Silverman MS, Davis I, Pillai DR. Success of self-administered home fecal transplantation for chronic Clostridium difficile infection. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. May 2010;8(5):471-473.
30. Yoon SS, Brandt LJ. Treatment of refractory/recurrent C. difficile-associated disease by donated stool transplanted via colonoscopy: a case series of 12 patients. Journal of clinical gastroenterology. Sep 2010;44(8):562-566.
31. Ponte A, Pinho R, Mota M, et al. Initial experience with fecal microbiota transplantation in Clostridium difficile infection - transplant protocol and preliminary results. Revista espanola de enfermedades digestivas : organo oficial de la Sociedad Espanola de Patologia Digestiva. Jul 2015;107(7):402-407.
32. Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA : the journal of the American Medical Association. Dec 21 2005;294(23):2989-2995.
33. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infection control and hospital epidemiology : the official journal of the Society of Hospital
34. Epidemiologists of America. May 2010;31(5):431-455.
35. Khoruts A, Dicksved J, Jansson JK, Sadowsky MJ. Changes in the composition of the human fecal microbiome after bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea. Journal of clinical gastroenterology. May-Jun 2010;44(5):354-360.
36. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. The New England journal of medicine. Feb 3 2011;364(5):422-431.
37. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Fecal microbiota transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection: a systematic review. Journal of clinical gastroenterology. Sep 2014;48(8):693-702.
38. Rossen NG, MacDonald JK, de Vries EM, et al. Fecal microbiota transplantation as novel therapy in gastroenterology: A systematic review. World journal of gastroenterology: WJG. 2015;21(17):5359.
39. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. The American journal of gastroenterology. Apr 2013;108(4):478-498; quiz 499.
40. Youngster I, Sauk J, Pindar C, et al. Fecal microbiota transplant for relapsing Clostridium difficile infection using a frozen inoculum from unrelated donors: a randomized, open-label, controlled pilot study. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Jun 2014;58(11):1515-1522.
41. Youngster I, Russell GH, Pindar C, Ziv-Baran T, Sauk J, Hohmann EL. Oral, capsulized, frozen fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection. JAMA : the journal of the American Medical Association. Nov 5 2014;312(17):1772-1778.
42. Aroniadis O BL, Greenberg A, et al. . Long-term follow-up study of fecal microbiota transplantation (FMT) for severe or complicated Clostridium difficile infection (CDI). Gastroenterology. 2013;144:S-185.
43. Neemann K, Eichele DD, Smith PW, Bociek R, Akhtari M, Freifeld A. Fecal microbiota transplantation for fulminant Clostridium difficile infection in an allogeneic stem cell transplant patient. Transplant infectious disease : an official journal of the Transplantation Society. Dec 2012;14(6):E161-165.
44. Brandt LJ, Borody TJ, Campbell J. Endoscopic fecal microbiota transplantation: "first-line" treatment for severe clostridium difficile infection? Journal of clinical gastroenterology. Sep 2011;45(8):655-657.
45. Trubiano JA, Gardiner B, Kwong JC, Ward P, Testro AG, Charles PG. Faecal microbiota transplantation for severe Clostridium difficile infection in the intensive care unit. European journal of gastroenterology & hepatology. Feb 2013;25(2):255-257.
46. Duplessis CA, You D, Johnson M, Speziale A. Efficacious outcome employing fecal bacteriotherapy in severe Crohn's colitis complicated by refractory Clostridium difficile infection. Infection. Aug 2012;40(4):469-472.
47. Bennet J, Brinkman M. Treatment of ulcerative colitis by implantation of normal colonic flora. The Lancet. 1989;333(8630):164.
48. Borody T WE, Leis S, Surace R, Ashman O. Treatment of ulcerative colitis using fecal bacteriotherapy. Journal of clinical gastroenterology. 2003;37:42-47.
49. Kunde S CD, Conrad H, Kugathasan S. . Fecal microbial transplantation shows efficacy in children with refractory ulcerative colitis- early results of phase I clinical trial. Inflammatory bowel diseases. 2012;18:S66-67.
50. Borody TJ, George L, Andrews P, et al. Bowel-flora alteration: a potential cure for inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome? The Medical journal of Australia. May 15 1989;150(10):604.
51. Kao D, Hotte N, Gillevet P, Madsen K. Fecal Microbiota Transplantation Inducing Remission in Crohn's Colitis and the Associated Changes in Fecal Microbial Profile. Journal of clinical gastroenterology. Mar 24 2014.
52. Landy J OA-HH, Ronde E, et al. A prospective controlled pilot study of faecal microbiota transplantation for chronic refractory pouchitis. Journal of Crohn's & colitis. 2013;7(S247-8).
53. Vermeire S JM, Verbeke K, et al. Pilot study on the safety and efficacy of faecal microbiota transplantation in refractory Crohn´s disease. Gastroenterology. 2012;142(S360).
54. Cui B, Feng Q, Wang H, et al. Fecal microbiota transplantation through mid‐gut for refractory Crohn's disease: Safety, feasibility, and efficacy trial results. Journal of gastroenterology and hepatology. 2015;30(1):51-58.
55. Suskind DL, Brittnacher MJ, Wahbeh G, et al. Fecal microbial transplant effect on clinical outcomes and fecal microbiome in active Crohn's disease. Inflammatory bowel diseases. 2015;21(3):556-563.
56. Schwartz M, Gluck M, Koon S. Norovirus gastroenteritis after fecal microbiota transplantation for treatment of Clostridium difficile infection despite asymptomatic donors and lack of sick contacts. The American journal of gastroenterology. Aug 2013;108(8):1367.
57. Quera R, Espinoza R, Estay C, Rivera D. Bacteremia as an adverse event of fecal microbiota transplantation in a patient with Crohn's disease and recurrent Clostridium difficile infection. Journal of Crohn's and Colitis. 2014;3(8):252-253.
58. Angelberger S LC, Gratzer C, et al. Fecal transplantation in patients with moderately to severely chronic active ulcerative colitis (UC). . Journal of Crohn's & colitis. 2012;6,S159.
59. De Leon LM, Watson JB, Kelly CR. Transient flare of ulcerative colitis after fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. Aug 2013;11(8):1036-1038.
60. Aas J, Gessert CE, Bakken JS. Recurrent Clostridium difficile colitis: case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube. Clinical infectious diseases. 2003;36(5):580-585.
61. Grehan MJ, Borody TJ, Leis SM, Campbell J, Mitchell H, Wettstein A. Durable alteration of the colonic microbiota by the administration of donor fecal flora. Journal of clinical gastroenterology. Sep 2010;44(8):551-561.
62. Andrews P BT, Shortis NP, Thompson S. Bacteriotherapy for chronic constipation – long term follow-up. Gastroenterology. 1995;108.
63. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444(7122):1027-1131.
64. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology. Oct 2012;143(4):913-967.
65. Aroniadis O.C BLJ. Fecal microbiota transplantation: past, present and future. Curr Opin Gastroenterol. 2013;29:79-84.
66. A. A. Faecal transplant eases symptoms of Parkinson´s. 2011;2796:8-9.
67. Borody TJ, Nowak A, Finlayson S. The GI microbiome and its role in chronic fatigue syndrome: A summary of bacteriotherapy. Journal of the Australasian College of Nutritional and Environmental Medicine. 2012;31(3):3.
68. Borody T LS, Campbell J, Torres M, Nowak A. Fecal microbiota transplantation (FMT) in multiple sclerosis (MS). The American journal of gastroenterology. 2011;106.